Né en 1877, en Campanie, Luigi Maglione est ordonné prêtre en 1901. Il exerce son ministère dans l'archidiocèse de Naples puis dans le diocèse de Rome où il est également professeur à l'Académie ecclésiastique pontificale. En 1918, le pape Benoît XV en fait son représentant personnel auprès des instances de la Société des Nations. En 1920, il est élu nonce apostolique en Suisse.